El poderoso y ahora ‘Señor de los Cielos‘, Aurelio Casillas se rodea de lujos, subordinados y mujeres. Sin embargo es Ximena Letrán, la mujer de su vida y madre de sus hijos, quien ocupa el sitio de la reina de su corazón. Ximena es una hermosa joven que siempre vivió en el mundo del narcotráfico pues es la hija de un narco, ella con tan solo 15 años conoce a Aurelio y se enamora perdidamente de él.
El capo mexicano no está solo y como aliados tiene a la familia de narcotraficantes apellidados Robles. En el “Cartel de los robles”, la bellísima hermana Mónica Robles maneja las finanzas pero su lado débil será el secreto enamoramiento que siente por Aurelio Casillas.
Del lado de la justicia, Marco Mejía, un policía que perdió a su padre de manos de los narcos está dispuesto a cobrar justicia y persegue los pasos de los carteles. Su novia, Eugenia Casas, es un bella periodista, inteligente, aguerrida que enfrenta a los narcos desde los micrófonos. Todos se entrelazan en una fría guerra que resulta en sangre y muchas vidas perdidas.
La teleserie narra la historia de Aurelio Casillas (Rafael Amaya), uno de los narcotraficantes más importantes de México en los años 90. La única ambición de Aurelio era convertirse en el narco más poderoso de México, sin importarle ser cauteloso y mucho menos llamativo. Logró tener fortuna, mujeres, casas, edificios y mansiones sin mucho esfuerzo.
Cuando era pequeño, Aurelio no sabía leer ni escribir. Perdió a su padre desde joven y tuvo que sostener a su familia junto con su hermano Víctor Casillas (Raul Méndez). Con la ayuda de Daniel Jiménez Arroyo "El Letrudo" (Juan Ríos), Aurelio aprendió a escribir y leer. Ximena (Ximena Herrera), la mujer de su vida y madre de sus 3 hijos Heriberto (Ruy Senderos), Rutila (Carmen Aub) y Luz Marina (Gala Montes de Oca) vivió en el mundo del narcotráfico desde pequeña: su padre, Don Cleto (Javier Díaz Dueñas), era uno de los narcos más poderosos de la época. A los 15 años, ella conoce a Aurelio y se enamora perdidamente de él.
Tras seguir creciendo y obtener fama y fortuna, Aurelio se hace enemigo del Cártel de los Robles, en el cual la hermana menor de los Robles, Mónica Robles (Fernanda Castillo), maneja las finanzas de sus hermanos; sin embargo, su lado débil es su secreto enamoramiento hacía a Aurelio. Ella oculta sus sentimientos para no perder el control y no ser derrotada fácilmente por sus enemigos. Cuando Aurelio asesina a sus dos hermanos, Isidro (Guillermo Quintanilla) y Guadalupe (Marco Pérez) Mónica intenta vengarse, pero solo pierde el control sobre sí misma y continua enamorada de Aurelio, ayudándolo con sus crimines en lo sucesivo.
Marco Mejía (Gabriel Porras), un policía de México que perdió a su padre por culpa de Aurelio, logra hacer que el rostro de Casillas sea revelado por la prensa y medios noticiosos, los cuales le apodaron "El Señor de los Cielos". Tras haberse revelado el rostro de Aurelio, la policía y sus enemigos comienzan a atacar su organización para quitarle todo su poder.
Después de varios meses, Marco logra hacer caer a Aurelio, expropiándole sus terrenos, mansiones y joyas. Aurelio, tras verse acorralado, decide hacerse una operación de rostro, muriendo en una camilla de hospital. Al final, Heriberto cumple la promesa que le hizo a su padre, antes de morir, y mata a Marco Mejía.